TICAGRELOR EG 90 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60

Le TICAGRELOR EG, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant :

• un syndrome coronaire aigu (SCA)
• des antécédents d'infarctus du myocarde (IdM) et à haut risque de développer un événement athérothrombotique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients (voir rubrique Effets indésirables)
• Saignement pathologique en cours
• Antécédent d'hémorragie intracrânienne (voir rubrique Effets indésirables)
• Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)
• Administration concomitante de ticagrélor et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir), en raison du fait qu'elle peut entraîner une augmentation substantielle de l'exposition au ticagrélor (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Risque de saignement

L'utilisation du ticagrélor chez les patients présentant un risque hémorragique accru connu doit être évaluée au vu du rapport entre ce risque et les bénéfices en termes de prévention d'événements athérothrombotiques (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Si le traitement est cliniquement indiqué, le ticagrélor doit être utilisé avec prudence dans les groupes de patients suivants :

• Patients à risque accru de saignement (en raison, par exemple, d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale récente, de troubles de la coagulation, d'un saignement gastro-intestinal en cours ou récent) ou présentant un risque accru de traumatisme. L'utilisation du ticagrélor est contre-indiquée chez les patients ayant un saignement pathologique en cours, chez les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne et chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).
• Patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], anticoagulants oraux et/ou fibrinolytiques) dans les 24 heures autour de l'administration du ticagrélor.

La transfusion de plaquettes n'ayant pas permis la réversion de l'effet antiagrégant plaquettaire du ticagrélor chez les volontaires sains, il est peu probable que cela apporte un bénéfice clinique chez les patients présentant un saignement. L'administration concomitante de ticagrélor et de desmopressine ne diminuant pas le temps de saignement, il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans la prise en charge thérapeutique des événements hémorragiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Un traitement antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) et/ou par le facteur VIIa recombinant peuvent améliorer l'hémostase. Le traitement par ticagrélor peut être repris après l'identification de la cause des saignements et leur prise en charge.

Chirurgie

Il doit être conseillé aux patients d'avertir leurs médecins et leurs dentistes qu'ils prennent du ticagrélor avant de prévoir une intervention chirurgicale et avant de prendre tout nouveau médicament.

Dans l'étude PLATO, chez les patients ayant bénéficié d'un pontage aorto-coronaire (PAC), le ticagrélor a entraîné une fréquence de saignements plus élevée que le clopidogrel lorsqu'il a été arrêté 1 jour avant l'intervention chirurgicale mais a entraîné une fréquence de saignements majeurs similaire à celle du clopidogrel lorsqu'il a été arrêté 2 jours ou plus avant l'intervention chirurgicale (voir rubrique Effets indésirables). Si une intervention chirurgicale est planifiée pour un patient et que l'effet antiplaquettaire n'est pas souhaité, le ticagrélor doit être arrêté 5 jours avant l'intervention chirurgicale (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique

Les patients ayant présenté un SCA et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique peuvent être traités par ticagrélor pendant une durée allant jusqu'à 12 mois (étude PLATO).

Dans l'étude PEGASUS, aucun patient ayant des antécédents d'IdM avec accident vasculaire cérébral ischémique antérieur n'a été inclus.

Par conséquent, en l'absence de données, la prolongation du traitement au-delà d'un an n'est pas recommandée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

L'utilisation du ticagrélor est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). L'expérience du ticagrélor chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est limitée. Par conséquent, la prudence est conseillée chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients présentant un risque d'événements bradycardiques

La surveillance par Holter ECG a montré une augmentation de la fréquence des pauses ventriculaires essentiellement asymptomatiques pendant le traitement par ticagrélor comparé au traitement par clopidogrel. Les patients avec un risque accru de bradycardie (par exemple, patients ayant un syndrome de dysfonctionnement sinusal ne portant pas de pacemaker, un bloc auriculoventriculaire du 2^e ou du 3^e degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus des études principales évaluant l'efficacité et la tolérance du ticagrélor. Par conséquent, en raison de l'expérience clinique limitée, la prudence s'impose quant à l'utilisation du ticagrélor chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

De plus, le ticagrélor doit être administré avec prudence en cas d'association à des médicaments connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante d'un ou de plusieurs médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple, 96 % des patients étaient sous bêta-bloquants, 33 % sous inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil et 4 % sous digoxine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Au cours de la sous-étude Holter de PLATO, un plus grand nombre de patients ont présenté des pauses ventriculaires ≥ 3 secondes avec le ticagrélor qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë de leur SCA. L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires détectées dans la sous-étude Holter avec le ticagrélor était plus importante chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) que dans la population générale de l'étude durant la phase aiguë du SCA, mais pas à un mois après le SCA avec le ticagrélor ou comparé au clopidogrel. Il n'y a pas eu de conséquences cliniques indésirables associées à ce trouble (incluant syncope ou pose de pacemaker) dans cette population de patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Des bradyarythmies et des blocs atrio-ventriculaires ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients prenant du ticagrélor (voir rubrique Effets indésirables), principalement chez des patients atteints de SCA, chez lesquels une ischémie cardiaque et des médicaments concomitants réduisant la fréquence cardiaque ou affectant la conduction cardiaque sont des facteurs confondants potentiels. L'état clinique du patient et les médicaments concomitants doivent être évalués comme causes potentielles avant d'ajuster le traitement.

Dyspnée

Une dyspnée a été rapportée chez des patients traités par ticagrélor. Les dyspnées sont généralement d'intensité légère à modérée et disparaissent souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous ticagrélor. Le ticagrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients avec un antécédent d'asthme et/ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé. Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire et si celle-ci est mal tolérée, le traitement par ticagrélor doit être interrompu. Pour plus d'informations, voir rubrique Effets indésirables.

Apnée centrale du sommeil

Des cas d'apnée centrale du sommeil, y compris respiration de Cheyne-Stokes, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant du ticagrélor. Si une apnée centrale du sommeil est suspectée, une évaluation clinique plus approfondie devrait être envisagée.

Elévations de la créatinine

Les taux de créatinine peuvent augmenter pendant le traitement par ticagrélor. Le mécanisme n'a pas été élucidé. La fonction rénale doit être évaluée selon les pratiques médicales de routine. Chez les patients ayant présenté un SCA, il est recommandé d'évaluer également la fonction rénale un mois après l'instauration du traitement par ticagrélor, avec une attention particulière pour les patients âgés de ≥ 75 ans, les patients présentant une insuffisance rénale modérée/sévère et ceux recevant un traitement concomitant avec un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine (ARA).

Augmentation d'acide urique

Une hyperuricémie peut survenir au cours du traitement par ticagrélor (voir rubrique Effets indésirables). La prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents d'hyperuricémie ou d'arthrite goutteuse. Par mesure de précaution, l'utilisation du ticagrélor chez les patients avec une néphropathie uricémique est déconseillée.

Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation de ticagrélor. Le PTT se caractérise par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées soit à des signes neurologiques, soit à un dysfonctionnement rénal ou à de la fièvre. Le PTT est une affection potentiellement fatale nécessitant un traitement rapide, incluant une plasmaphérèse.

Interférence avec les tests de fonction plaquettaire pour le diagnostic de la thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

Dans le test d'activation plaquettaire induit par l'héparine (HIPA) utilisé pour le diagnostic de la TIH, les anticorps contre le complexe facteur 4 plaquettaire/héparine présents dans le sérum du patient activent les plaquettes des donneurs sains en présence d'héparine.

Des résultats faux négatifs à un test de fonction plaquettaire (incluant, mais non limité au test de HIPA) pour la TIH ont été rapportés chez des patients traités par ticagrélor. Ceci est lié à la présence de ticagrélor dans le sérum ou le plasma du patient qui inhibe, pendant le test, les récepteurs P2Y₁₂ présents sur les plaquettes des donneurs sains. Il est donc important d'être informé de tout traitement concomitant par ticagrélor lors de l'interprétation d'un test de fonction plaquettaire pour le diagnostic de TIH.

Chez les patients ayant développé une TIH sous ticagrélor, le rapport bénéfice/risque de ce traitement devra être évalué en tenant compte de l'état prothrombotique dû à la TIH et du risque accru de saignement lié à l'association ticagrélor et traitement anticoagulant.

Autres

En se basant sur la relation observée dans PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative du ticagrélor par rapport à celle du clopidogrel, l'administration concomitante du ticagrélor et d'une forte dose d'entretien d'AAS (>300 mg) n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Arrêt prématuré

L'arrêt prématuré de tout traitement antiagrégant plaquettaire, y compris du ticagrélor, pourrait augmenter le risque de décès d'origine cardiovasculaire (CV), d'IdM ou d'accident vasculaire cérébral lié à la pathologie sous-jacente du patient.

Par conséquent, l'arrêt prématuré du traitement doit être évité.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du ticagrélor a été évalué lors de deux essais cliniques de phase III à grande échelle (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39 000 patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans l'étude PLATO, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients sous ticagrélor que sous clopidogrel (7,4 % vs 5,4 %). Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients sous ticagrélor que sous AAS en monothérapie (16,1 % pour le ticagrélor 60 mg avec AAS vs 8,5 % pour l'AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par ticagrélor ont été des cas de saignements et de dyspnée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors des études ou ont été rapportés lors de l'utilisation post-commercialisation du ticagrélor (tableau 1).

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont classés par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables par fréquence et classe de systèmes d'organes (SOC)

^a par exemple, saignement dû à un cancer de la vessie, de l'estomac ou du côlon^b par exemple, augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèses hémorragiques^c identifiée dans le cadre de l'expérience post-commercialisation^d fréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique > limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentations de la créatinine > 50 % de la valeur initiale) et non fréquence brute des notifications de l'événement indésirable.

^e par exemple, saignement conjonctival, rétinien, intraoculaire^f par exemple, épistaxis, hémoptysie^g par exemple, gingivorragie, rectorragie, hémorragie d'un ulcère gastrique^h par exemple, ecchymose, hémorragie cutanée, pétéchiesⁱ par exemple, hémarthrose, hémorragie musculaire^j par exemple, hématurie, cystite hémorragique^k par exemple, hémorragie vaginale, hémospermie, hémorragie post-ménopausique^l par exemple, contusion, hématome traumatique, hémorragie traumatique^m c'est-à-dire une hémorragie intracrânienne spontanée, liée à une intervention ou traumatique

Description d'effets indésirables sélectionnés

Saignements

Observations relatives aux saignements lors de l'étude PLATO

Le tableau 2 présente l'évolution globale des taux de saignements dans l'étude PLATO.

Tableau 2 : Analyse des événements hémorragiques totaux, estimations de Kaplan-Meier à 12 mois (PLATO)

Définitions des catégories de saignements

* Valeur de p calculée à partir d'un modèle à risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative.

Dans l'étude PLATO, la fréquence de survenue des saignements « majeurs, fatals/engageant le pronostic vital », « total majeurs » selon la définition PLATO, TIMI majeurs et TIMI mineurs n'était pas différente entre le ticagrélor et le clopidogrel (tableau 2). Cependant, il est survenu plus de saignements majeurs et mineurs selon la définition PLATO sous ticagrélor que sous clopidogrel. Dans l'étude PLATO, il y a eu peu de saignements fatals selon la définition PLATO : 20 (0,2 %) pour le ticagrélor et 23 (0,3 %) pour le clopidogrel (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucun des facteurs suivants, âge, sexe, poids, origine ethnique, zone géographique, maladies associées, traitements concomitants, antécédents médicaux incluant les accidents vasculaires cérébraux et les accidents ischémiques transitoires, n'a permis de prédire les saignements globaux ou les saignements majeurs (définition PLATO) non liés à une procédure interventionnelle. Il n'y a donc pas de sous-groupe identifié comme à risque de quelque forme de saignement que ce soit.

Saignements liés à un PAC

Dans l'étude PLATO, 1 584 patients (12 % de la cohorte) ont bénéficié d'un pontage aorto-coronaire (PAC) et 42 % d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal/engageant le pronostic vital selon la définition PLATO sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Saignements non liés à un PAC ou à une procédure

Le ticagrélor et le clopidogrel ne sont pas différents en termes de saignements définis comme majeurs fatals/engageant le pronostic vital chez les patients non pontés, mais les saignements définis comme « total majeurs » selon la définition PLATO, TIMI majeurs et TIMI majeurs et mineurs étaient plus fréquents avec le ticagrélor. De même, lorsque l'on exclut tous les saignements en rapport avec une procédure, davantage de saignements sont survenus sous ticagrélor que sous clopidogrel (tableau 2). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une procédure ont été plus fréquents sous ticagrélor (2,9 %) que sous clopidogrel (1,2 % ; p < 0,001).

Saignements intracrâniens

Il y a plus de saignements intracrâniens non liés à une procédure dans le groupe ticagrélor (n = 27 saignements chez 26 patients, 0,3 %) que dans le groupe clopidogrel (n = 14 saignements, 0,2 %), avec 11 saignements fatals sous ticagrélor contre 1 sous clopidogrel. Il n'y pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales.

Observations relatives aux saignements lors de l'étude PEGASUS

Le tableau 3 présente l'évolution globale des événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS.

Tableau 3 — Analyse des événements hémorragiques totaux, estimations de Kaplan-Meier à 36 mois (étude PEGASUS)

Définitions des catégories de saignements

Dans l'étude PEGASUS, les hémorragies majeures (définition TIMI) ont été plus fréquentes sous ticagrélor 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3 %) pour le ticagrélor 60 mg et 12 (0,3 %) pour l'AAS en monothérapie.

L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI avec le ticagrélor 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.

Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 3). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent avec le ticagrélor 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2 % et 1,5 %). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un acte médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.

Le profil des saignements sous ticagrélor 60 mg a été constant sur plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple, par âge, sexe, poids, origine ethnique, zone géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO.

Saignements intracrâniens

Des HIC spontanées ont été rapportées à des taux similaires pour le ticagrélor 60 mg et l'AAS en monothérapie (n = 13, 0,2 % dans les deux groupes de traitement). La fréquence des HIC d'origine traumatique ou dues à une procédure a été légèrement plus élevée avec le ticagrélor 60 mg (n = 15, 0,2 %) qu'avec l'AAS en monothérapie (n = 10, 0,1 %). Six HIC fatales sont survenues avec le ticagrélor 60 mg et 5 avec l'AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque CV dans la population étudiée.

Dyspnée

Des dyspnées, une sensation d'essoufflement, ont été rapportées par les patients traités par le ticagrélor. Dans l'étude PLATO, des événements indésirables (EI) de type dyspnée (dyspnée, dyspnée de repos, dyspnée à l'effort, dyspnée paroxystique nocturne et dyspnée nocturne), lorsque combinés, ont été rapportés chez 13,8 % des patients traités par ticagrélor contre 7,8 % des patients traités par clopidogrel. Chez 2,2 % des patients traités par ticagrélor et 0,6 % des patients traités par clopidogrel, les investigateurs ont considéré que ces dyspnées étaient liées au traitement dans l'étude PLATO et qu'un faible nombre étaient graves (0,14 % ticagrélor ; 0,02 % clopidogrel), (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La plupart des symptômes de dyspnée rapportés étaient d'intensité légère à modérée, et la plupart étaient des épisodes uniques survenant peu de temps après le début du traitement.

Par rapport au clopidogrel, les patients présentant un asthme/une BPCO traités par ticagrélor peuvent présenter une augmentation du risque de survenue de dyspnée non grave (3,29 % sous ticagrélor versus 0,53 % sous clopidogrel) et de dyspnée grave (0,38 % sous ticagrélor versus 0,00 % sous clopidogrel). En termes absolus, ce risque était plus élevé que dans la population totale de PLATO. Le ticagrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'asthme et/ou de BPCO (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Environ 30 % des épisodes ont disparu en moins de 7 jours. L'étude PLATO a inclus des patients ayant une insuffisance cardiaque congestive, une BPCO ou un asthme à l'inclusion ; ces patients et les personnes âgées étaient les plus susceptibles de rapporter une dyspnée. Le nombre de patients ayant arrêté le traitement en raison de l'apparition d'une dyspnée a été plus élevé sous ticagrélor (0,9 %) que sous clopidogrel (0,1 %). La fréquence plus élevée de dyspnée sous ticagrélor n'est pas associée à l'apparition ou l'aggravation d'une pathologie cardiaque ou pulmonaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le ticagrélor ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires.

Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2 % des patients traités par 60 mg de ticagrélor administré deux fois par jour et chez 5,5 % des patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une BPCO ou un asthme à l'inclusion.

Investigations

Augmentation de l'acide urique : dans l'étude PLATO, l'uricémie a dépassé la limite supérieure de la normale chez 22 % des patients recevant le ticagrélor contre 13 % des patients recevant le clopidogrel. Les proportions correspondantes dans l'étude PEGASUS ont été de 9,1 %, 8,8 % et 5,5 % respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo. L'uricémie moyenne a augmenté d'environ 15 % sous ticagrélor, contre environ 7,5 % sous clopidogrel, et après l'arrêt du traitement une diminution d'environ 7 % a été observée sous ticagrélor mais aucune diminution n'a été observée sous clopidogrel. Dans l'étude PEGASUS, une augmentation transitoire de l'uricémie moyenne de 6,3 % et 5,6 % a été observée respectivement sous ticagrélor 90 mg et 60 mg, comparativement à une diminution de 1,5 % dans le groupe placebo. Dans l'étude PLATO, la fréquence de survenue d'une arthrite goutteuse était de 0,2 % pour le ticagrélor contre 0,1 % pour le clopidogrel. Les proportions correspondantes pour la goutte/l'arthrite goutteuse dans l'étude PEGASUS ont été de 1,6 %, 1,5 % et 1,1 % respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

SURVEILLANCE de la fonction rénale pendant le traitement :
- Selon les pratiques médicales de routine.
- Un mois après l'instauration du traitement chez les patients ayant présenté un syndrome coronaire aigu (SCA).
INTERFERENCE avec les tests de fonction plaquettaire pour le diagnostic de la thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH):
Dans le test d'activation plaquettaire induit par l'héparine (HIPA) utilisé pour le diagnostic de la TIH, les anticorps contre le complexe facteur 4 plaquettaire/héparine présents dans le sérum du patient activent les plaquettes des volontaires sains en présence d'héparine.
Des résultats faux négatifs à un test de fonction plaquettaire (incluant, mais non limité au test de HIPA) pour la TIH ont été rapportés chez des patients traités par ticagrélor. Ceci est lié à la présence de ticagrélor dans le sérum ou le plasma du patient qui inhibe, pendant le test, les récepteurs P2Y12 présents sur les plaquettes des volontaires sains. Il est donc important d'être informé de tout traitement concomitant par ticagrélor lors de l'interprétation d'un test de fonction plaquettaire pour le diagnostic de TIH.
Chez les patients ayant développé une TIH sous ticagrélor, la balance bénéfice/risque de ce traitement devra être ré-évaluée en tenant compte de l'état prothrombotique dû à la TIH et du risque accru de saignement lié à l'association ticagrélor et traitement anticoagulant.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par ticagrélor.

Grossesse

Les données sur l'utilisation du ticagrélor chez la femme enceinte sont inexistantes ou limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le ticagrélor n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du ticagrélor et de ses métabolites actifs dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par ticagrélor en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le ticagrélor n'a pas d'effet sur la fertilité mâle ou femelle chez les animaux (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le ticagrélor est essentiellement un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP3A4. Le ticagrélor est également un substrat et un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) et il peut augmenter l'exposition aux substrats de la P-gp.

Effets de certains médicaments ou autres produits sur le ticagrélor

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

Inhibiteurs du CYP3A4

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 — L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrélor a multiplié par 2,4 la C_max du ticagrélor et par 7,3 son aire sous la courbe (ASC). La C_max et l'ASC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89 % et 56 %. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) auraient probablement des effets similaires, et l'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec le ticagrélor est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 — L'administration concomitante de diltiazem et de ticagrélor a augmenté de 69 % la C_max du ticagrélor et de 2,7 fois son ASC, et a diminué la C_max du métabolite actif de 38 %, alors que son ASC est restée inchangée. Le ticagrélor n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du diltiazem.

Les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, amprénavir, aprépitant, érythromycine et fluconazole) auraient probablement des effets similaires et peuvent donc également être co-administrés avec le ticagrélor.

• Une augmentation d'un facteur 2 de l'exposition au ticagrélor a été observée après une consommation quotidienne de quantités importantes de jus de pamplemousse (3 × 200 mL). Malgré l'amplitude de cette augmentation de l'exposition, il n'est pas attendu d'impact cliniquement significatif pour la plupart des patients.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de rifampicine et de ticagrélor a diminué de 73 % la C_max du ticagrélor et de 86 % son ASC. La C_max du métabolite actif est restée inchangée et son ASC a diminué de 46 %. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital) pourraient également diminuer l'exposition au ticagrélor. L'administration concomitante de ticagrélor et de puissants inducteurs du CYP3A4 peut diminuer l'exposition et l'efficacité du ticagrélor et leur administration concomitante avec le ticagrélor n'est donc pas recommandée.

Ciclosporine (inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4)

L'administration concomitante de ciclosporine (600 mg) et de ticagrélor a augmenté de 2,3 fois la C_max du ticagrélor et de 2,8 fois son ASC. L'ASC du métabolite actif a été augmentée de 32 % et sa C_max a été diminuée de 15 % en présence de ciclosporine.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation concomitante du ticagrélor avec d'autres substances actives qui sont aussi des inhibiteurs puissants de la P-gp et des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, vérapamil, quinidine) qui pourraient aussi augmenter l'exposition au ticagrélor. Si l'association ne peut être évitée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence.

Autres

Les études d'interactions pharmacologiques ont montré que l'administration concomitante du ticagrélor avec l'héparine, l'énoxaparine et l'AAS ou la desmopressine n'a d'effet ni sur la pharmacocinétique du ticagrélor ou de son métabolite actif, ni sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP en comparaison avec le ticagrélor administré seul. S'ils sont cliniquement indiqués, les médicaments altérant l'hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec le ticagrélor.

Il a été observé un retard et une diminution de l'exposition aux inhibiteurs de P2Y₁₂ par voie orale, y compris le ticagrélor et son métabolite actif, chez des patients atteints de SCA traités par morphine (exposition au ticagrélor réduite de 35 %). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s'applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent une réduction potentielle de l'efficacité du ticagrélor chez les patients co-traités avec la morphine. Chez les patients atteints d'un SCA, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide de P2Y₁₂ est nécessaire, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y₁₂ par voie parentérale peut être envisagée.

Effets du ticagrélor sur d'autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

• Simvastatine : l'administration concomitante de ticagrélor et de simvastatine a augmenté de 81 % la C_max de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle a augmenté de 64 % la C_max de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas. L'administration concomitante de ticagrélor et de doses de simvastatine dépassant 40 mg/jour pourrait provoquer des effets indésirables dus à la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrélor. Il est possible que le ticagrélor ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée.
• Atorvastatine : l'administration concomitante d'atorvastatine et de ticagrélor a augmenté de 23 % la C_max de l'atorvastatine acide et de 36 % son ASC. Des augmentations comparables de l'ASC et de la C_max ont été observées pour tous les métabolites de l'atorvastatine acide. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par CYP3A4 ne peut être exclu. Des patients de l'étude PLATO recevant du ticagrélor ont pris différentes statines sans que cette association n'ait de conséquence sur la tolérance des statines pour environ 93 % de la cohorte PLATO prenant ces médicaments.

Le ticagrélor est un inhibiteur faible du CYP3A4. Une administration concomitante de ticagrélor et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple, cisapride ou alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, puisque le ticagrélor peut augmenter l'exposition à ces médicaments.

Substrats de la P-gp (incluant digoxine, ciclosporine)

L'administration concomitante de ticagrélor a augmenté de 75 % la C_max de la digoxine et de 28 % son ASC. La concentration résiduelle moyenne de digoxine a été augmentée d'environ 30 % lors de l'administration concomitante de ticagrélor, avec certaines augmentations individuelles multipliées par 2. En présence de digoxine, la C_max et l'ASC du ticagrélor et de son métabolite actif n'ont pas été modifiées. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est donc recommandée lors de l'administration concomitante de ticagrélor et de médicaments substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine.

Aucun effet du ticagrélor sur les concentrations plasmatiques de la ciclosporine n'a été observé. L'effet du ticagrélor sur les autres substrats de la P-gp n'a pas été étudié.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9

L'administration concomitante de ticagrélor et de tolbutamide n'a pas modifié les concentrations plasmatiques respectives de ces médicaments, ce qui suggère que le ticagrélor n'est pas un inhibiteur du CYP2C9 et qu'une interférence avec les médicaments métabolisés par le CYP2C9 comme la warfarine et le tolbutamide est peu probable.

Rosuvastatine

Le ticagrélor peut affecter l'excrétion rénale de la rosuvastatine, augmentant le risque d'accumulation de la rosuvastatine. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, dans quelques cas, l'utilisation concomitante du ticagrélor et de la rosuvastatine entraîne une diminution de la fonction rénale, une augmentation du taux de CPK et une rhabdomyolyse.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante de ticagrélor, de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition d'éthinylestradiol d'environ 20 % mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif sur l'efficacité d'une contraception orale n'est attendu lorsque le lévonorgestrel et l'éthinylestradiol sont co-administrés avec le ticagrélor.

Médicaments connus pour induire une bradycardie

En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, le ticagrélor doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire une bradycardie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante d'un ou de plusieurs médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple, 96 % des patients étaient sous bêta-bloquants, 33 % sous inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil et 4 % sous digoxine).

Autres traitements concomitants

Dans les études cliniques, le ticagrélor a été fréquemment administré avec de l'AAS, des inhibiteurs de la pompe à protons, des statines, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, si nécessaire, en fonction des pathologies concomitantes, pour de longues périodes, et aussi avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire et des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa par voie intraveineuse sur de courtes durées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives avec ces médicaments.

L'administration concomitante de ticagrélor et d'héparine, d'énoxaparine ou de desmopressine n'a pas eu d'effet sur le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa), le temps de coagulation activée (TCA) ou les dosages du facteur Xa. Cependant, en raison d'interactions pharmacodynamiques potentielles, toute administration concomitante de ticagrélor avec des médicaments connus pour altérer l'hémostase doit être réalisée avec prudence.

En raison de notifications de saignements cutanés anormaux avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (par exemple, paroxétine, sertraline et citalopram), le ticagrélor doit être administré avec prudence en cas d'association avec les ISRS car cela peut augmenter le risque de saignement.

Posologie

Les patients sous TICAGRELOR EG doivent également prendre une faible dose quotidienne d'AAS (75 à 150 mg) en traitement d'entretien, sauf contre-indication spécifique.

Syndromes coronaires aigus

Le traitement par TICAGRELOR EG doit être instauré à une dose de charge unique de 180 mg puis poursuivi à la dose de 90 mg deux fois par jour. Le traitement par TICAGRELOR EG 90 mg administré deux fois par jour est recommandé pendant 12 mois chez les patients ayant présenté un SCA, à moins que son arrêt soit cliniquement indiqué (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Antécédents d'infarctus du myocarde

Le ticagrélor 60 mg administré deux fois par jour est la dose recommandée lorsque la prolongation du traitement est nécessaire chez les patients ayant des antécédents d'IdM datant d'au moins un an et à haut risque de développer un événement athérothrombotique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement peut être instauré sans interruption en continuité du traitement initial d'un an par TICAGRELOR EG 90 mg ou par un autre inhibiteur du récepteur de l'adénosine diphosphate (ADP) chez les patients présentant un SCA avec un haut risque de développer un événement athérothrombotique. Le traitement peut également être instauré jusqu'à 2 ans après l'IdM ou dans l'année suivant l'arrêt du traitement précédent par un inhibiteur du récepteur de l'ADP. Les données sur l'efficacité et la sécurité du ticagrélor au-delà d'une prolongation du traitement de 3 ans sont limitées.

Si un changement de traitement est nécessaire, la première dose de TICAGRELOR EGdoit être administrée dans les 24 heures suivant la dernière dose de l'autre antiagrégant plaquettaire.

Oublis de doses

Les oublis de doses doivent également être évités. En cas d'oubli d'une dose de TICAGRELOR EG, le patient ne doit prendre qu'un seul comprimé (dose prévue suivante) à l'heure de sa prise habituelle.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

Le ticagrélor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, et son utilisation est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique Contre-indications). Seules des informations limitées sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé, mais TICAGRELOR EG doit être utilisé avec prudence (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du ticagrélor chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du ticagrélor chez les enfants atteints de drépanocytose (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie orale.

TICAGRELOR EG peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Pour les patients qui ne sont pas capables d'avaler le(s) comprimé(s) en entier, les comprimés peuvent être écrasés en une poudre fine, mélangés dans un demi-verre d'eau et bus immédiatement. Le verre doit être rincé avec un peu plus d'un demi-verre d'eau et le contenu doit être bu. Le mélange peut également être administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de nettoyer la sonde naso-gastrique en y faisant passer de l'eau après administration du mélange.

Médicaments vendus en pharmacie/pour les patients uniquement :

Consignes d'ouverture du flacon

Appuyez vers le bas sur le bouchon et tournez-le dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

Durée de conservation :

Plaquette transparente : 3 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Le ticagrélor est bien toléré jusqu'à des doses uniques de 900 mg maximum. Une toxicité gastro-intestinale a été l'événement limitant dans une étude d'escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs sur le plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de surdosage, les effets indésirables potentiels mentionnés ci-dessus peuvent apparaître et une surveillance ECG doit être envisagée.

Il n'existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets du ticagrélor, et le ticagrélor n'est pas dialysable (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L'effet attendu en cas de surdosage de ticagrélor est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l'inhibition plaquettaire. Il est peu probable qu'une transfusion plaquettaire apporte un bénéfice clinique chez les patients présentant un saignement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). D'autres mesures appropriées de soutien devront être prises si des saignements apparaissent.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, héparine exclue, code ATC : B01AC24.

Mécanisme d'action

TICAGRELOR EG contient du ticagrélor, appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), antagoniste oral, directement actif, qui grâce à une liaison sélective et réversible au récepteur P2Y₁₂, empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires dépendantes du P2Y₁₂ et induites par l'ADP. Le ticagrélor n'empêche pas la liaison de l'ADP, mais lorsqu'il est lié au récepteur P2Y₁₂, il empêche la transduction du signal induit par l'ADP. Les plaquettes participant à l'initiation et/ou à l'évolution des complications thrombotiques de la maladie athérosclérotique, l'inhibition de la fonction plaquettaire est associée à une réduction du risque d'événements CV tels que décès, IdM ou accident vasculaire cérébral.

Le ticagrélor augmente également les niveaux d'adénosine endogène locale en inhibant le transporteur équilibrant de type 1 de nucléosides (ENT-1).

Le ticagrélor a démontré une augmentation des effets suivants induits par l'adénosine, chez des sujets sains et chez des patients présentant un SCA : vasodilatation (mesurée par le débit sanguin coronaire qui augmente chez les volontaires sains et les patients atteints de SCA ; céphalées), inhibition de la fonction plaquettaire (dans le sang humain in vitro) et dyspnée. Cependant, un lien entre les augmentations observées de l'adénosine et les résultats cliniques (par exemple : morbidité-mortalité) n'a pas été clairement établi.

Effets pharmacodynamiques

Apparition de l'effet

Chez les patients ayant une coronaropathie stable sous AAS, le ticagrélor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) moyenne, qui est d'environ 41 %, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrélor. L'IAP maximale est de 89 %, 2 à 4 heures après l'administration du traitement et se maintient pendant 2 à 8 heures. L'IAP finale est > 70 % 2 heures après l'administration du traitement chez 90 % des patients.

Disparition de l'effet

Si un PAC est prévu, le risque de saignement avec le ticagrélor est augmenté comparativement au clopidogrel quand il est arrêté moins de 96 heures avant l'intervention.

Données de substitution

La substitution du clopidogrel 75 mg par le ticagrélor 90 mg administré deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'IAP de 26,4 % et la substitution du ticagrélor par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5 %. Les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrélor sans interruption de l'effet antiplaquettaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Efficacité et sécurité clinique

Les données cliniques relatives à l'efficacité et à la sécurité du ticagrélor proviennent de deux essais de phase III :

• L'étude PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), qui a comparé le ticagrélor au clopidogrel, tous deux administrés en association avec l'AAS et d'autres traitements conventionnels.
• L'étude PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients), qui a comparé le ticagrélor associé à l'AAS avec l'AAS en monothérapie.

Etude PLATO (syndromes coronaires aigus)

L'étude PLATO a inclus 18 624 patients ayant un angor instable (AI), un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ou un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par PAC.

Efficacité clinique

Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, le ticagrélor à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère d'évaluation composite de décès CV, d'IdM ou d'accident vasculaire cérébral, avec une différence liée à une réduction des décès CV et des IdM. Les patients ont reçu 300 mg de dose de charge de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de ticagrélor.

Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6 % et une réduction du risque relatif [RRR] de 12 % à 30 jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9 % par an et un RRR de 16 %. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par le ticagrélor 90 mg administré deux fois par jour pendant 12 mois (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Traiter 54 patients avec SCA par le ticagrélor à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès CV (voir figure 1 et tableau 4).

L'effet du traitement par ticagrélor par rapport au clopidogrel apparaît de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids ; sexe ; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation ; traitements concomitants incluant les héparines, les anti-GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ; diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou AI) ; et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou médicale).

Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions ; le rapport de risque (RR) du critère d'évaluation principal est en faveur du ticagrélor dans le reste du monde sauf en Amérique du Nord, région ou près de 10 % des patients de l'étude avaient été inclus, où il est en faveur du clopidogrel (valeur de p de l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS : une diminution de l'efficacité a été observée avec le ticagrélor en augmentant les doses d'AAS. Les doses chroniques journalières d'AAS pour accompagner le ticagrélor doivent être de 75-150 mg (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La figure 1 présente l'estimation du risque de première apparition d'un des événements du critère d'évaluation de l'efficacité composite.

Figure 1 : Analyse du critère d'évaluation composite clinique principal de décès CV, d'IdM ou d'accident vasculaire cérébral (PLATO)

Le ticagrélor a diminué la survenue du critère d'évaluation composite principal comparativement au clopidogrel dans la population AI/NSTEMI et STEMI (tableau 4). Par conséquent, le ticagrélor 90 mg administré deux fois par jour en association avec de faibles doses d'AAS peut être utilisé chez les patients présentant un SCA (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) ; y compris chez les patients traités médicalement et chez ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC).

Tableau 4 : Analyse des critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires (PLATO)

^a RRA = réduction du risque absolu ; RRR = réduction du risque relatif = (1-rapport de risque) × 100 %. Une RRR négative indique une augmentation du risque relatif.

^b A l'exclusion des IdM silencieux.

^c IRG = ischémie récurrente grave, IR = ischémie récurrente, AIT = accident ischémique transitoire, EAT = événement athéro-thrombotique. Total IdM inclut les IdM silencieux avec une date d'événement égale à la date de découverte.

^d Valeur de signification nominale ; toutes les autres valeurs sont formellement statistiquement significatives selon une analyse hiérarchisée prédéfinie.

Sous-étude génétique PLATO

Le génotypage de 10 285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité du ticagrélor par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements CV majeurs n'a pas été significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 ou ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements total majeurs selon la définition PLATO n'a pas été différente entre le ticagrélor et le clopidogrel et ce quel que soit le génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. La fréquence des saignements majeurs selon la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC a été plus élevée dans le groupe ticagrélor que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.

Critère composite d'efficacité et de sécurité combiné

Un critère composite d'efficacité et de sécurité combiné (décès CV, IdM, AVC ou saignements « total majeurs » selon la définition PLATO) indique que le bénéfice en termes d'efficacité du ticagrélor par rapport au clopidogrel n'est pas compensé par les événements hémorragiques majeurs (RRA 1,4 %, RRR 8 %, RR 0,92 ; p = 0,0257) sur 12 mois après un SCA.

Sécurité clinique

Sous-étude Holter

Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3 000 patients, dont environ 2 000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de SCA et à un mois. La variable d'intérêt principale était la survenue de pauses ventriculaires ≥ 3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous ticagrélor (6,0 %) que sous clopidogrel (3,5 %) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2 % et 1,6 % à un mois (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du SCA était plus prononcée chez les patients sous ticagrélor ayant des antécédents d'ICC (9,2 % versus 5,4 % des patients sans antécédent d'ICC ; pour les patients sous clopidogrel, 4,0 % de ceux ayant des antécédents d'ICC versus 3,6 % de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC).

Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois : 2,0 % versus 2,1 % pour les patients sous ticagrélor respectivement avec et sans antécédents de ICC et 3,8 % versus 1,4 % sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique indésirable associée à ce déséquilibre (y compris la pose de pacemaker) dans cette population de patients.

Etude PEGASUS (antécédents d'infarctus du myocarde)

L'étude PEGASUS TIMI-54 était une étude événementielle, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, internationale et multicentrique menée chez 21 162 patients dans le but d'évaluer la prévention des événements athérothrombotiques au moyen du ticagrélor administré à 2 doses (90 mg deux fois par jour ou 60 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses d'AAS (75-150 mg) comparativement à l'AAS en monothérapie chez des patients ayant des antécédents d'IdM et présentant des facteurs de risque additionnels d'athérothrombose.

Les patients étaient éligibles pour participer s'ils étaient âgés de 50 ans ou plus, avaient des antécédents d'IdM (1 à 3 ans avant la randomisation) et présentaient au moins un des facteurs de risque d'athérothrombose suivants : âge ≥ 65 ans, diabète nécessitant un traitement, second IdM précédent, signes de coronaropathie multitronculaire ou insuffisance rénale chronique non au stade terminal.

Les patients étaient inéligibles dans les cas suivants : traitement prévu par un antagoniste du récepteur P2Y₁₂, par dipyridamole, par cilostazol ou par un anticoagulant durant la période d'étude, présence de troubles hémorragiques ou d'antécédents d'AVC ischémique ou de saignement intracrânien, tumeur du système nerveux central ou anomalie vasculaire intracrânienne, saignement gastro-intestinal au cours des 6 mois précédents ou intervention chirurgicale majeure au cours des 30 jours précédents.

Efficacité clinique

Figure 2 : Analyse du critère d'évaluation composite clinique principal de décès CV, d'IdM et d'accident vasculaire cérébral (PEGASUS)

Tableau 5 : Analyse des critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires (PEGASUS)

Le rapport de risque et les valeurs de p sont calculés séparément pour le ticagrélor vs AAS en monothérapie à partir d'un modèle à risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative.

KM % calculé à 36 mois.

Remarque : le nombre des premiers événements pour les composantes décès CV, infarctus du myocarde et AVC constitue le nombre réel des premiers événements pour chaque composante et ne s'ajoute pas au nombre d'événements dans le critère d'évaluation composite.

(s) Indique la significativité statistique.

IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; RR = risque relatif ; KM = Kaplan-Meier ; IdM = infarctus du myocarde ; N = nombre de patients.

Le ticagrélor aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour en association avec l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère d'évaluation composite : décès CV, IdM et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, engendrant une RRR de 16 % et une RRA de 1,27 % pour le ticagrélor 60 mg, et une RRR de 15 % et une RRA de 1,19 % pour le ticagrélor 90 mg.

Bien que les profils d'efficacité du 90 mg et du 60 mg soient similaires, des données indiquent que le profil de tolérance et de sécurité de la plus faible dose est meilleur au regard du risque de saignements et de dyspnée. Par conséquent, le ticagrélor 60 mg administré deux fois par jour en association avec l'AAS est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques (décès CV, IdM et AVC) chez les patients ayant des antécédents d'IdM à haut risque de développer un événement athérothrombotique.

Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de 60 mg de ticagrélor deux fois par jour a significativement réduit le critère d'évaluation composite principal de décès CV, d'IdM et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère d'évaluation composite principal (décès CV RRR 17 %, IdM RRR 16 % et AVC RRR 25 %).

Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17 %) et à partir de 361 jours (RRR 16 %) ont été similaires. Les données sur l'efficacité et la sécurité du ticagrélor au-delà d'une prolongation de 3 ans du traitement sont limitées.

Aucun bénéfice n'a été mis en évidence (aucune réduction du critère d'évaluation composite principal de décès CV, d'IdM et d'AVC, mais une augmentation des saignements majeurs) quand le ticagrélor 60 mg administré deux fois a été instauré chez des patients cliniquement stables > 2 ans après leur IdM, ou plus d'un an après avoir arrêté leur précédent traitement par un inhibiteur du récepteur de l'ADP (voir également rubrique Posologie et mode d'administration).

Sécurité clinique

Le taux d'arrêt du traitement par ticagrélor 60 mg en raison de saignements et de dyspnées était plus élevé chez les patients âgés de > 75 ans (42 %) que chez les patients plus jeunes (intervalle : 23-31 %), avec une différence versus placebo supérieure à 10 % (42 % vs 29 %) chez les patients âgés de > 75 ans.

Population pédiatrique

Dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles (HESTIA 3), 193 patients pédiatriques (âgés de 2 à moins de 18 ans) atteints de drépanocytose ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit du ticagrélor à des doses de 15 mg à 45 mg deux fois par jour en fonction du poids corporel. A l'état d'équilibre le ticagrélor a montré une inhibition plaquettaire médiane de 35 % avant une nouvelle administration et de 56 % 2 heures après l'administration.

Par rapport au placebo, il n'y avait pas de bénéfice thérapeutique du ticagrélor sur le taux de crises vaso-occlusives.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du ticagrélor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes coronaires aigus (SCA) et les antécédents d'infarctus du myocarde (IdM) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le ticagrélor a une pharmacocinétique linéaire et l'exposition au ticagrélor et à son métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 1 260 mg.

Absorption

L'absorption du ticagrélor est rapide, avec un t_max médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite circulant principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrélor est rapide, avec un t_max médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale d'une dose unique de 90 mg de ticagrélor chez des sujets sains à jeun, la C_max est de 529 ng/mL et l'ASC de 3 451 ng*h/mL. Les rapports métabolite/produit parent sont de 0,28 pour la C_max et de 0,42 pour l'ASC. Les paramètres pharmacocinétiques du ticagrélor et de l'AR-C124910XX chez les patients ayant des antécédents d'IdM ont été généralement similaires à ceux déterminés dans la population SCA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de l'étude PEGASUS, la C_max médiane du ticagrélor a été de 391 ng*h/mL et l'ASC de 3 801 ng*h/mL à l'état d'équilibre pour le ticagrélor 60 mg. Pour le ticagrélor 90 mg, la C_max a été de 627 ng/mL et l'ASC de 6 255 ng*h/mL à l'état d'équilibre.

La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrélor a été estimée à 36 %. L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21 % de l'ASC du ticagrélor et à une diminution de 22 % de la C_max du métabolite actif mais n'a eu d'effet ni sur la C_max du ticagrélor, ni sur l'ASC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime, ainsi le ticagrélor peut être administré avec ou sans aliments.

Le ticagrélor et son métabolite actif sont des substrats de la P-gp.

Les comprimés de ticagrélor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés avec de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers en ce qui concerne l'ASC et la C_max pour le ticagrélor et le métabolite actif. L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrélor écrasés et mélangés avec de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers, avec un profil général identique de concentration par la suite (2 à 48 heures).

Distribution

Le volume de distribution à l'équilibre du ticagrélor est de 87,5 L. Le ticagrélor et son métabolite actif sont fortement fixés sur les protéines plasmatiques humaines (> 99,0 %).

Biotransformation

Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrélor et de la formation du métabolite actif, et leurs interactions avec les autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition.

Le métabolite principal du ticagrélor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y₁₂, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40 % de celle du ticagrélor.

Elimination

La voie d'élimination principale du ticagrélor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrélor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84 % (57,8 % dans les fèces, 26,5 % dans l'urine). Les quantités de ticagrélor et de métabolite actif récupérées dans l'urine ont été inférieures à 1 % de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est plus probablement la sécrétion biliaire. Le t_1/2 moyen a été d'environ 7 heures pour le ticagrélor et de 8,5 heures pour le métabolite actif.

Populations particulières

Personnes âgées

Des expositions plus élevées au ticagrélor (environ 25 % pour la C_max et l'ASC) et au métabolite actif ont été observées chez les personnes âgées (≥ 75 ans) présentant un SCA par rapport aux patients plus jeunes grâce à l'analyse pharmacocinétique de la population. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Des données limitées sont disponibles chez les enfants atteints de drépanocytose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Dans l'étude HESTIA 3, des patients âgés de 2 à moins de 18 ans pesant ≥ 12 à ≤ 24 kg, > 24 à ≤ 48 kg et > 48 kg ont reçu du ticagrélor sous forme de comprimés pédiatriques dispersibles de 15 mg aux doses respectives de 15, 30 et 45 mg deux fois par jour. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'ASC moyenne variait de 1095 ng*h/mL à 1458 ng*h/mL et la Cmax moyenne variait de 143 ng/mL à 206 ng/mL à l'état d'équilibre.

Sexe

Des expositions plus élevées au ticagrélor et au métabolite actif ont été observées chez la femme par rapport à l'homme. Les différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Insuffisance rénale

L'exposition au ticagrélor a été inférieure d'environ 20 % et l'exposition à son métabolite actif a été supérieure d'environ 17 % chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale.

Chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale au stade terminal, l'ASC et la C_max du ticagrélor 90 mg administré sur une journée sans dialyse étaient de 38 % et 51 % plus élevées par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition était observée quand le ticagrélor était administré immédiatement avant la dialyse (49 % et 61 %, respectivement) révélant que le ticagrélor n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (ASC 13-14 % et C_max 17-36 %). L'effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire (IAP) du ticagrélor était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal et était similaire à celui des sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La C_max et l'ASC du ticagrélor ont été supérieures de respectivement 12 % et 23 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère comparativement aux sujets sains de mêmes caractéristiques, mais l'effet IAP par le ticagrélor a été similaire entre les deux groupes. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le ticagrélor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et il n'existe aucune information pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients qui présentaient une élévation modérée ou sévère d'un ou plusieurs paramètres fonctionnels hépatiques à l'inclusion, les concentrations plasmatiques du ticagrélor ont été en moyenne similaires ou légèrement plus élevées comparativement aux patients qui ne présentaient pas ces élévations à l'inclusion. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Origine ethnique

Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39 % par rapport aux patients caucasiens.

Les patients auto-identifiés comme noirs ont une biodisponibilité du ticagrélor de 18 % plus faible comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (C_max et ASC) au ticagrélor chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40 % (20 % après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.

Le ticagrélor n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement par ticagrélor, des sensations vertigineuses et des confusions ont été rapportées. Par conséquent, les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Les données précliniques relatives au ticagrélor et à son métabolite principal n'ont pas démontré de risque inacceptable d'effets indésirables chez l'Homme d'après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique et répétée et de génotoxicité potentielle.

Une irritation gastro-intestinale a été observée chez plusieurs espèces animales à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les rats femelles, le ticagrélor à forte dose a montré une augmentation d'incidence des tumeurs utérines (adénocarcinomes) et une incidence augmentée des adénomes hépatiques. Le mécanisme qui explique ces tumeurs utérines est vraisemblablement un dérèglement hormonal qui peut aboutir à des tumeurs chez le rat. Le mécanisme expliquant les adénomes hépatiques peut vraisemblablement s'expliquer par l'induction d'une enzyme hépatique spécifique aux rongeurs. Par conséquent, les résultats de carcinogénicité ne sont pas considérés comme applicables à l'Homme.

Chez le rat, des anomalies mineures du développement ont été observées pour une exposition maternelle à des doses toxiques (marge de sécurité de 5,1).

Chez le lapin, un léger retard de la maturation hépatique et du développement squelettique a été observé chez les fœtus de femelles recevant une forte dose sans signe de toxicité maternelle (marge de sécurité de 4,5).

Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction, avec une prise de poids maternelle légèrement réduite, une viabilité néonatale retardée et un faible poids de naissance avec un retard de croissance. Le ticagrélor provoque des cycles irréguliers (surtout allongés) chez les rats femelles mais n'affecte pas la fertilité globale des rats mâles et femelles. Les études pharmacocinétiques réalisées avec du ticagrélor radiomarqué ont montré que le produit et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 25/03/2025) :
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est :
- en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), dans la prévention des événements athérothrombotiques, chez les patients adultes ayant un syndrome coronaire aigu (SCA).

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, jaunes, d'environ 9 mm de diamètre.

Plaquette transparente en PVC-PVdC/Aluminium de 60 comprimés.

Ticagrélor.............................................................................................................................. 90 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Mannitol, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, hydroxypropylcellulose, carmellose calcique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose E464, dioxyde de titane E171, talc E553b, oxyde de fer jaune E172, macrogol 8000 E1521.